氨基酸是一類廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)域的藥用輔料。氨基酸屬于天然化合物，可以安全地用于制藥工藝，例如，氨基酸可作為蛋白質(zhì)純化的溶劑添加劑和蛋白質(zhì)處方中的保護(hù)劑。
氨基酸可通過多種機(jī)制，包括優(yōu)先水化、直接結(jié)合、pH緩沖能力或抗氧化特性等提升蛋白質(zhì)的長期穩(wěn)定性。
常用的氨基酸包括組氨酸和精氨酸。
組氨酸已被廣泛用作抗體藥物等蛋白制劑的pH緩沖劑，組氨酸還可通過非共價(jià)相互作用穩(wěn)定固態(tài)狀態(tài)下的蛋白，組氨酸鹽酸鹽則可防止蛋白在凍干過程中失活。此外，組氨酸還是一種抗氧化劑，能清除溶液中的羥基自由基。目前已獲批上市的抗體藥物中，有超過40%的制劑處方中添加組氨酸及鹽酸組氨酸。
另一種常用氨基酸是精氨酸。精氨酸可促進(jìn)蛋白溶解，降低高濃度蛋白溶液粘度，同時(shí)通過調(diào)節(jié)溶液張力提升生物大分子穩(wěn)定性。此外，鹽酸精氨酸也具有防止蛋白質(zhì)在凍干過程中失活的能力。目前已有包括A型血友病雙抗新藥舒友立樂®，罕見病抗體藥物安適平®在內(nèi)的多款皮下注射抗體藥物，在其制劑處方中添加精氨酸或鹽酸精氨酸。
氨基酸在抗體偶聯(lián)藥物中的應(yīng)用
截止22年底，全球共有15款抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugate，ADC）獲批上市，其中有5款制劑處方中添加了組氨酸，具體信息如下：
1. Padcev
Padcev是一種初創(chuàng)的（first-in-class）ADC藥物，靶向在膀胱癌中高度表達(dá)的一種細(xì)胞表面蛋白Nectin-4（結(jié)合素4）。該藥由靶向Nectin-4的人IgG1單克隆抗體enfortumab與細(xì)胞毒制劑MMAE（monomethyl auristatin E，單甲基奧瑞他汀E，微管破壞劑）偶聯(lián)而成。Nectin-4是一種在包括尿路上皮癌（UC）在內(nèi)的多種實(shí)體腫瘤中高度表達(dá)的治療靶點(diǎn)。2019年12月，Padcev獲得美國FDA加速批準(zhǔn)，用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性UC成人患者。
Padcev是全球較早獲批治療UC的ADC藥物，也是最早獲批用于先前接受過含鉑化療和一種PD-1或PD-L1抑制劑的局部晚期或轉(zhuǎn)移性UC患者的藥物。
Padcev制劑處方信息如下：
20mM組氨酸，55mg/mL二水合海藻糖，0.2mg/mL吐溫20，劑型為凍干粉，體系pH約為6.0。組氨酸在其制劑處方中主要作為pH緩沖體系發(fā)揮作用。
2. Enhertu
2023年2月24日，中國國家藥品監(jiān)督管理局最新公示，注射用德曲妥珠單抗已正式在中國獲批上市。該藥由阿斯利康和第一三共聯(lián)合開發(fā)，商品名：優(yōu)赫得，通用名：Fam-Trastuzumabderuxtecan（T-DXd），醫(yī)學(xué)名：德曲妥珠單抗（ENHERTU），科研代號(hào)DS-8201。截至目前，德曲妥珠單抗已在全球至少獲批5項(xiàng)腫瘤適應(yīng)癥。
優(yōu)赫得®是由阿斯利康和第一三共聯(lián)合開發(fā)和商業(yè)化的一款特別設(shè)計(jì)靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物 (ADC)。2022年4月12日，中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心將優(yōu)赫得®納入突破性治療品種名單，并于 2022年4月24日將優(yōu)赫得®新藥上市申請(qǐng)納入優(yōu)先審評(píng)。
其制劑處方信息如下：
25mM組氨酸，90mg/mL 蔗糖，0.3mg/mL吐溫80，劑型為凍干粉，體系pH約為5.5。組氨酸在其制劑處方中主要作為pH緩沖體系發(fā)揮作用。
3. Zynlonta
Zynlonta是最早獲得美國FDA批準(zhǔn)的靶向CD19的ADC藥物。由與CD19結(jié)合的人源化單克隆抗體與吡咯苯二氮平（PBD）二聚體毒素偶聯(lián)構(gòu)成。一旦與CD19表達(dá)細(xì)胞結(jié)合，loncastuximab tesirine會(huì)被內(nèi)化到細(xì)胞中，并釋放基于PBD的彈頭。美國FDA曾授予該藥物治療r/r DLBCL和套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）患者的孤兒藥資格。
其制劑處方信息如下：
30mM組氨酸，59.9mg/mL蔗糖，0.2mg/mL吐溫20，劑型為凍干粉，體系pH約為6.0。組氨酸在其制劑處方中主要作為pH緩沖體系發(fā)揮作用。
4. 愛地希
2021年6月9日，中國藥監(jiān)局宣布，我國最早原創(chuàng)性抗體偶聯(lián)藥物(ADC)新藥——維迪西妥單抗（商品名：愛地希®，研究代號(hào)：RC48）獲得上市批準(zhǔn)，適用于至少接受過2種系統(tǒng)化療的HER2過表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌（包括胃食管結(jié)合部腺癌）患者的治療。
作為最早由中國公司自主研發(fā)的ADC藥物，維迪西妥單抗的獲批打破了ADC藥物領(lǐng)域無原創(chuàng)國產(chǎn)新藥的局面，填充了全球HER2過表達(dá)胃癌患者后線治療的空白，是我國自主創(chuàng)新生物藥發(fā)展期間的一個(gè)里程碑。
其制劑處方信息如下：
10mM組氨酸，43.72mg/mL甘露醇，20.54mg/mL蔗糖，0.2mg/mL吐溫80，劑型為凍干粉，體系pH約為6.1~6.3。組氨酸在其制劑處方中主要作為pH緩沖體系發(fā)揮作用。
5. Tivdak
2021年09月，西雅圖遺傳學(xué)公司（Seagen）與Genmab A/S聯(lián)合宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已加速批準(zhǔn)抗體偶聯(lián)藥物（ADC）Tivdak（tisotumab vedotin-tftv），用于治療在化療期間或化療后病情進(jìn)展的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌成人患者。
Tivdak是一種初創(chuàng)的（first-in-class）靶向組織因子（tissue factor，TF）的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），TF在一種包括宮頸癌在內(nèi)的多種實(shí)體瘤上表達(dá)的細(xì)胞表面蛋白，與腫瘤生長、血管生成、轉(zhuǎn)移和不良預(yù)后相關(guān)。
其制劑處方信息如下：
30mM組氨酸，30mg/mL甘露醇，30mg/mL蔗糖，劑型為凍干粉，體系pH約為6.0。組氨酸在其制劑處方中主要作為pH緩沖體系發(fā)揮作用。
鹽酸精氨酸應(yīng)用案例——Spesolimab (SPEVIGO)
SPEVIGO是最早獲批治療成人全身性膿皰型銀屑病 (GPP) 發(fā)作的治療方案，由勃林格殷格翰公司研發(fā)。
SPEVIGO（spesolimab）是一種新型選擇性抗體，分子量約為146 kDa，可阻斷白細(xì)胞介素36受體 (IL-36R) 的激活。IL-36R是免疫系統(tǒng)內(nèi)信號(hào)通路的關(guān)鍵部分，被證明與 GPP 的病因有關(guān)。
Spesolimab 是最初專門靶向IL-36通路治療GPP急性發(fā)作的藥物，除此以外，spesolimab還被開發(fā)用于多種免疫性疾病適應(yīng)癥，除了GPP還包括掌跖膿皰?。≒PP），化膿性汗腺炎 (HS) 和特應(yīng)性皮炎（AtD）。
SPEVIGO是注射劑，pH值5.0-6.0，其制劑處方信息如下：
每7.5 mL單劑量瓶含有39.5 mg鹽酸精氨酸，2.4 mg冰醋酸，24.5 mg醋酸鈉，3.0 mg吐溫20，386 mg蔗糖。
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